Burkiit acreditava tratar-se de um sarcoma com predileção por acometimento da mandíbula e órbita com metástases extranodais para suprarrenais, rins, fígado, tireoide, pâncreas, estômago e ovário. Posteriormente, o aspecto histológico do Linfoma de Burkitt foi descrito como semelhante a outros linfomas não hodgkinmarcada por linfócitos B clonais maduros e com apresentação clínica frequente na forma de massas intra-abdominais.
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Michael Epstein e Yvonne Barr, alguns anos depois, descreveram a epidemiologia do subtipo endêmico do Linfoma de Burkitt, acometendo regiões da África Equatorial e com relação intrínseca com infecções pelo vírus Epstein-Barr (posteriormente levando o nome de infectologistas como podemos ver) .
Variantes clínicas e epidemiológicas
Atualmente, são descritos três subtipos principais de linfoma de Burkitt, que compartilham características histológicas e imunofenotípicas e se diferenciam pela apresentação clínica e características epidemiológicas. Ao diagnóstico, os pacientes geralmente apresentam sintomas B e níveis muito elevados de LDH.
- Subtipo endêmico: geralmente áreas com malária endêmica P. falciparum. Afeta mais crianças. Acometimento clássico da mandíbula e/ou órbita, que pode se apresentar como massas intra-abdominais. O envolvimento de sistema nervoso central (SNC) ocorre em menos de 10% dos casos. Praticamente todos os casos estão relacionados ao EBV.
- Subtipo esporádico: possui três faixas etárias com maior incidência – em torno de 10 anos, 40 anos e acima de 75 anos. Predileção masculina e apresentação mais comum na forma de massas abdominais acometendo a região ileocecal. Envolvimento do SNC em 20% dos casos e envolvimento da medula óssea (MO) em 35% dos casos. A associação com EBV é descrita em 20-30% dos pacientes.
- Associada à imunossupressão: esta forma de apresentação está classicamente associada a pacientes infectados pelo HIV com contagem normal de CD4. Geralmente afeta pacientes com idade entre 40 e 45 anos. Envolvimento do MO e do trato gastrointestinal (TGI). Acometimento do SNC em 20-30% dos casos e associação com EBV em 25-40% dos pacientes.
Histopatologia, imunofenótipo e características moleculares
Na suspeita de linfoma de Burkitt, deve-se analisar a arquitetura do linfonodo, as características imunofenotípicas e moleculares das células. A biópsia da massa deve ser excisional, se possível, e não apenas adquirir material por meio de punção com agulha fina.
- Histopatologia: os espécimes mostram infiltração linfocítica significativa com núcleos arredondados de tamanho médio, nucléolo evidente, citoplasma marcadamente basofílico com vacúolos e múltiplas figuras mitóticas. Macrófagos que fagocitam destroços telefones celulares dão o toque final à arquitetura que é classicamente descrita como “céu estrelado”(céu estrelado). Alterações são observadas nos centros germinativos.
- Imuno-histoquímica: Os marcadores de linfócitos maduros são clássicos como PAX5, CD79A, CD19, CD20, CD10 e BCL-6. BCL-2 fortemente marcado é incomum, o que distingue esta forma de outros linfomas B agressivos. Ki-67 está próximo de 100%. CD5 e TdT são negativos.
- Molecular: a principal alteração que marca o Linfoma de Burkitt é a translocação (8;14), que justapõe o locci de imunoglobulinas no cromossomo 14 e o oncogene MYC no cromossomo 18. Assim, a translocação de MYC é a principal característica molecular da doença (80% dos casos); t(8;2) ou t(8;22) juntos correspondem aos outros 20%. Translocações MYC podem estar presentes em outros linfomas B agressivos. O linfoma tipo Burkitt é descrito como tendo aberrações 11q (deve ser tratado como linfoma difuso de grandes células b). Outras alterações genéticas estão associadas à linfomagênese em Burkitt, sendo as mais importantes as mutações TP53 e as mutações da via de sinalização PI3K.
Estadiamento, estratificação de risco e tratamento
A abordagem inicial requer, além de biópsia de linfonodo/tumor com avaliação imuno-histoquímica e molecular, mielograma, biópsia de medula óssea e punção lombar para avaliação do LCR (invasão do SNC – se possível, realizar imunofenotipagem de BM e LCR). Sorologia para HIV, Hepatite B e C, EBV e exames de imagem (TC ou RM) fazem parte da investigação e estratificação.
Alguns estudos demonstraram que a resposta terapêutica pode ser afetada pela detecção ou não da carga genética viral associada à linfoma. Pacientes diagnosticados com linfoma de Burkitt e EBV negativo tendem a ter uma doença menos quimiorresponsiva, provavelmente devido à ativação da Ciclina D3 e inativação de p53, enquanto pacientes EBV positivos tendem a ter maior carga mutacional e, apesar disso, melhor resposta terapêutica.
Tratamento e estadiamento adaptados ao risco
Neste artigo vamos nos restringir à abordagem do linfoma de Burkitt em adultos, que é a área em que mais trabalho.
A encenação de Ann-Arbor é usada classicamente, embora não tenha sido desenvolvida para esse fim. A estratificação de risco segue a Índice Prognóstico Internacional do Linfoma de Burkitt (BL-IPI), publicado por Olszewski e colaboradores (tabela adaptada a seguir).
| Estratificação de risco |
| Fatores de risco |
| Envolvimento do SNC |
| LDH > 3x limite superior do normal |
| Status de desempenho ECOG ≥2 |
| Idade ≥ 40 anos |
| Categoria de risco |
| Baixo risco: sem fatores de risco |
| Risco intermediário: 1 fator de risco |
| Alto risco: ≥ 2 fatores de risco |
*Adaptado de Olszewski e outros. 2021.
Em geral, o tratamento consiste no uso de quimioterapia de dose intensiva, com Rituximabe em D1 isolado ou em D1 e D5 dos ciclos. Pacientes com estadiamento precoce e escores de estratificação de baixo risco e sem envolvimento do SNC recebem menos ciclos de quimioterapia e profilaxia com metotrexato e citarabina intratecal no início dos ciclos.
Pacientes com estadiamento avançado e/ou estratificação de alto risco devem receber doses adicionais de quimioterapia. Se houver envolvimento do SNC, os pacientes devem receber quimioterapia intratecal 2x por ciclo até a depuração do LCR ou devem ter ciclos com altas doses de metotrexato ao tratamento quimioterápico padrão.
Recentemente, em pacientes adultos, foi publicado um estudo prospectivo, multicêntrico, que demonstrou não inferioridade do R-DA-EPOCH quando comparado ao CODOX-M associado ao Rituximabe em termos de eficácia. No entanto, o primeiro esquema citado apresentou menor toxicidade associada à quimioterapia, sendo o esquema de escolha.
Abaixo está uma tabela que resume as recomendações do artigo de acordo com a estratificação em adultos.
| Proposta de tratamento adaptada ao risco | |
| Baixo risco
– Estágio I ou II com LDH normal – BL-IPI 0 ou 1 pontuado apenas por idade – Sem envolvimento do SNC |
R-DA-EPOCH x 3 ciclos sem profilaxia do SNC
Ou CODOX-M modificado associado ao Rituximab por 3 ciclos |
| Risco intermediário
– BL-IPI 1, 2 ou 3 sem envolvimento do SNC |
R-DA-EPOCH x 6 ciclos com profilaxia do SNC
Ou Quimioterapia dose intensiva associada ao Rituximab (pode ser CODOX-M 3 ciclos intercalados com IVAC 3 ciclos); O esquema deve conter metotrexato e citarabina em altas doses |
| Alto Risco
– Envolvimento do SNC |
Quimioterapia de dose intensiva associada a Rituximab (pode ser CODOX-M 3 ciclos intercalados com IVAC 3 ciclos); O esquema deve conter metotrexato e citarabina em altas doses
Ou R-DA-EPOCH x 6 ciclos com quimioterapia intratecal intensiva (2 aplicações por ciclo por 21-28 dias até a depuração do LCR) |
*Adaptado de Roschewski M, Staudt LM, Wilson WH. 2022.
Notas para a prática clínica
O diagnóstico do linfoma de Burkitt é uma emergência médica, e o tratamento de primeira linha ou pré-estágio com corticosteróides em altas doses, combinado com tratamento de suporte para síndrome de lise tumoral, transfusão de hemocomponentes, entre outros, deve ser iniciado o quanto antes. possível. A evolução da doença pode ser rápida e catastrófica se não forem tomadas medidas.
A lição é: estratificar adequadamente para tentar um tratamento curativo baseado em quimioterapia de alta dose com penetração de primeira linha no SNC. Massa volumoso (≥ 7 cm de diâmetro) e envolvimento mediastinal são geralmente indicações para profilaxia do sistema nervoso central.
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Pacientes recidivantes e refratários têm prognóstico ruim e devem ser resgatados com esquemas de quimioterapia com dose intensificada e encaminhados para transplante autólogo ou alogênico de medula óssea se houver doadores disponíveis, com poucos estudos fornecendo fortes evidências de benefício. Esses pacientes são jovens e a eficácia versus toxicidade dos esquemas deve ser equilibrada, principalmente os esquemas comumente utilizados para pacientes pediátricos com contexto clínico semelhante (CODOX-M-IVAC, BFM, entre outros).
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